Simetidina ialah antagonis reseptor histamin H2 prototaip yang mana ubat-ubatan kemudiannya dibangunkan. Simetidina ialah kemuncak projek di Smith, Kline & French (SK&F; kini GlaxoSmithKline) oleh James W. Black, C. Robin Ganellin dan lain-lain untuk membangunkan antagonis reseptor histamin yang akan menyekat rembesan asid perut.

Pada 1964, diketahui bahawa histamin merangsang rembesan asid perut, dan antihistamin tradisional tidak mempunyai kesan ke atas pengeluaran asid. Berdasarkan fakta ini, para saintis SK&F membuat postulat kewujudan dua jenis reseptor histamin yang berbeza. Mereka menamakan ubat yang bertindak oleh antihistamin tradisional sebagai H1, dan yang bertindak oleh histamin untuk merangsang rembesan asid perut sebagai H2.

Pasukan SK&F menggunakan proses reka bentuk klasik, bermula daripada struktur histamin. Beratus-ratus sebatian terubah suai telah disintesis dalam usaha untuk membangunkan model reseptor H2 yang tidak diketahui ketika itu. Penemuan pertama ialah Nα-guanilhistamin, antagonis reseptor H2 separa. Daripada petunjuk ini, model reseptor telah diperhalusi lagi, yang akhirnya membawa kepada pembangunan burimamida, antagonis kompetitif khusus bagi reseptor H2. Burimamida adalah 100 kali lebih kuat daripada Nα-guanilhistamin, membuktikan keberkesanannya pada reseptor H2.

Potensi burimamida masih terlalu rendah bagi pemberian oral. Dan usaha untuk meningkatkan lagi struktur, berdasarkan pengubahsuaian struktur dalam perut disebabkan oleh pemalar pemisahan asid sebatian, membawa kepada pembangunan metiamida. Metiamida adalah agen yang berkesan; bagaimanapun, ia dikaitkan dengan keracunan nefron dan agranulositosis yang tidak boleh diterima. Adalah dicadangkan bahawa ketoksikan itu timbul daripada kumpulan tiourea dan analog guanidina yang serupa telah disiasat sehingga penemuan simetidina yang akan menjadi antagonis H2 pertama yang berjaya secara klinikal.

Ranitidina (nama jenama biasa Zantac) telah dibangunkan oleh Glaxo (juga kini GlaxoSmithKline), dalam usaha untuk memadankan kejayaan Smith, Kline & French dengan simetidina. Ranitidina juga adalah hasil daripada proses reka bentuk ubat yang rasional menggunakan model reseptor histamin H2 yang telah diperhalusi dan hubungan struktur-aktiviti kuantitatif (QSAR). Glaxo memperhalusi model dengan lebih lanjut dengan menggantikan cincin imidazola simetidina dengan cincin furan dengan substituen yang mengandungi nitrogen, dan dengan berbuat demikian membangunkan ranitidina yang didapati mempunyai profil toleransi yang lebih baik (iaitu tindak balas ubat lebih sedikit), tindakan tahan lama, dan sepuluh kali ganda aktiviti simetidina.

Ranitidina diperkenalkan pada tahun 1981, dan menjadi ubat preskripsi terlaris di dunia menjelang 1988. Antagonis reseptor H2 telah banyak digantikan oleh perencat pam proton yang lebih berkesan, dengan omeprazola menjadi ubat terlaris selama bertahun-tahun.